Le origini di Nepi si perdono nel tempo. La tradizione locale vuole che la sua fondazione risalga a 548 anni avanti Roma.  In realtà le testimonianze archeologiche non permettono di risalire più indietro dell’VIII secolo a.C., anche se tracce di presenze umane sono attestate sul vicino promontorio del “Pizzo” almeno dall’età del Bronzo.

Fondata forse da popolazioni falische al confine con il territorio etrusco, Nepi non rivestì un ruolo politico preminente in età preromana ma, l’importanza dei corredi recuperati nelle vicine necropoli testimonia della ricchezza e dell’alto livello culturale raggiunto dai componenti dell’aristocrazia locale.

Dopo la caduta di Veio, nel 396 a.C., la regione subì la graduale espansione di Roma. Nepi, considerata insieme a Sutri “porta dell’Etruria”, fu occupata dai Romani che vi fondarono una colonia Latina nel 383 a.C., secondo Tito Livio (VI, 21, 4), o nel 373 a.C., secondo Velleio Patercolo (I, 14, 2).

A differenza di quanto avvenne per altri abitati dell’Agro Falisco, la conquista romana conferì una notevole ricchezza, grazie anche al ruolo rivestito dal centro come punto di transito verso l’Umbria. Alla metà del III sec. a.C. può essere, infatti, datata la costruzione della Via Amerina, collegante la Via Cassia, e quindi Roma, all’antica Ameria (odierna Amelia).

La precoce esistenza di una folta comunità cristiana a Nepi è testimoniata dalla presenza della catacomba di Santa Savinilla e dall’istituzione di una diocesi almeno a partire dal V secolo. Durante l’altomedioevo la città assunse una notevole importanza strategica come centro fortificato a difesa della Via Amerina. Il suo territorio subì le scorrerie dei Longobardi e dei Saraceni tra l’VIII ed il IX secolo.

Nel periodo bassomedievale fu oggetto di contesa fra importanti famiglie nobiliari quali i Vico, i Colonna e gli Orsini.  Nel 1455, con l’elezione al pontificato di Alfonso Borgia le vicende di Nepi si legarono a quelle della famosa famiglia spagnola. Rodrigo Borgia, nipote di Alfonso, ne divenne prima governatore e poi, dal 1479, proprietario.

Il pontefice Paolo III, nel 1537, istituì il “ducato di Nepi” affidandone, poi, il governo al figlio Pier Luigi. Sotto il dominio della famiglia Farnese, la città visse un periodo florido, caratterizzato da una intensa attività di sviluppo urbanistico. Dopo alcuni anni, nel 1545,  Pier Luigi lasciò il “ducato di Nepi” e quello di Castro in virtù del ducato di Parma e Piacenza. La città tornò, quindi, di proprietà dello Stato Pontificio rimanendovi sino al 1870.